La
previsión de las convulsiones tiene el potencial de crear nuevas
estrategias terapéuticas para la epilepsia, tales como proporcionar
advertencias de los pacientes y la entrega de la terapia preventiva.
Sin embargo, los avances en la predicción de las convulsiones, se ha
visto obstaculizado por la falta de los suficientes datos para poder
evaluar con rigor la hipótesis de que las crisis están precedidas
por los cambios fisiológicos, y no son simplemente sucesos
aleatorios.
Investigamos
la predicción de las crisis en tres perros con epilepsia focal
natural implantados con un dispositivo de grabación de EEG
intracraneal continua (iEEG). La potencia espectral iEEG en seis
bandas de frecuencia: delta (0,1-4 Hz), theta (4-8 Hz), alfa (8-12
Hz), beta (12-30 Hz), bajo gamma (30-70 Hz) , y de alta gamma (70-180
Hz), fueron utilizados como características.
Los
clasificadores de regresión logística fueron capacitados para
discriminar los segmentos de los datos pre-ictal e inter-ictal
etiquetados utilizando combinaciones de las características
espectrales de potencia de banda. El rendimiento se evalúa en los
conjuntos de datos de prueba por separado a través de 10 veces la
validación cruzada. Se detectaron un total de 125 ataques
espontáneos en las grabaciones iEEG continuos en 3 perros que tenian
desde los 6,5 hasta los 15 meses.
Al
considerar todos los decomisos, el algoritmo toma previsiones de los
resultados significativamente mejores que el modelo predictor de
Poisson da la oportunidad limitada para tener el mismo tiempo de
advertencia para todos los 3 perros en un rango de tiempos de alerta
total. No se observaron grupos de ataques en los 3 perros, y cuando
el efecto de grupos de ataques se redujo al considerar el subconjunto
de convulsiones separadas por al menos 4 horas, la capacidad de
pronóstico se mantuvo mejor que el azar para un subconjunto de
parámetros del algoritmo. Estos resultados demuestran que las
convulsiones en la epilepsia canina no se producen al azar con los
acontecimientos, y ponen de manifiesto la viabilidad de la previsión
de los ataques a largo plazo utilizando el monitoreo iEEG.
Introducción:
La
epilepsia es un trastorno neurológico común que afecta del 0,5 al 1
% de la población mundial, y de acuerdo con las cuentas de la
Organización Mundial de la Salud para casi el 1% de toda la carga
mundial de la enfermedad. La farmacoterapia con fármacos
antiepilépticos es la base del tratamiento de la epilepsia , pero
del 20 al 40 % de los pacientes continúan teniendo convulsiones a
pesar de los medicamentos. Una significativa , si no la más
importante , es la causa de la discapacidad relacionada con la
epilepsia en los pacientes con incertidumbre cuándo se presentan las
convulsiones. Incluso los pacientes con crisis frecuentes reportan
ansiedad persistente sobre cuándo su próxima ataque de convulsión.
Además
, los pacientes que toman medicamentos diarios que producen efectos
secundarios cognitivos y físicos para eventos que pueden ocurrir con
poca frecuencia. La capacidad de predecir las crisis haría posible
el tratamiento de la epilepsia individualizada, y los pacientes
podrían ser advertidos de sus ataques inminentes y tomaran los
medicamentos sólo cuando sea necesario para prevenir las
convulsiones . Debido al potencial impacto clínico , el pronóstico
para las convulsiones ha estimulado el interés intenso.
Varias
líneas de la investigación apoyan la hipótesis de que el
ictogenesis, es el proceso de generación de las convulsiones, y no
es al azar. Las convulsiones recurrentes que definen la epilepsia
focal se originan en una región del cerebro localizada, y en la
mayoría de los pacientes se asocia con una electroencefalografía
estereotípico (EEG) descargan con el patrón espectral
característica. La reproducibilidad espacial del principio de las
convulsiones es la base de la cirugía de la epilepsia para el éxito,
donde la resección focal de las convulsiones de generación de
tejido cerebral puede curar la epilepsia. El patrón estereotipado de
inicio de las crisis grabado con EEG intracraneal (iEEG) es crítica
para los dispositivos de generación de primera que utilizan los
algoritmos para detectar los ataques focales y entregar la
estimulación de respuesta para abortarlos en ellos.
Además
de la reproducibilidad espacial y espectral de las convulsiones, los
múltiples estudios demuestran que las crisis tienden a agruparse en
el tiempo, y muestran periodicidades subyacentes. Esta agrupación
espacio-temporal de las incautaciones sugiere una red fija de generar
convulsiones y el potencial para la espacial y temporal de pronóstico
de la convulsión. El éxito de la predicción en la incautación
requiere la existencia de un estado pre-ictal asociado con una mayor
probabilidad de generación de la incautación y una señal
fisiológica que distingue el estado pre-ictal (ictogenic) del entre
ictus.
La
evidencia fisiológica de que las convulsiones espontáneas surgen de
los períodos de la mayor probabilidad de un ataque, es decir, un
estado pre-ictal, que proviene de varias líneas de investigación.
Algunas de las primeras descripciones clínicas de epilepsia informó
sobre los síntomas precursores que se extienden durante horas e
incluso días antes de las convulsiones. Los estudios posteriores han
demostrado que, en algunos pacientes, pródromos de auto-reporte
pronostican las convulsiones mejores que el azar. Los cambios
fisiológicos presentes antes de que las convulsiones incluyan
cambios en el flujo sanguíneo cerebral, la oxigenación de la
sangre, la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre, y la
excitabilidad cortical. La gran mayoría de las investigaciones de
predicción de convulsiones han utilizado para la cuantificación de
EEG interictal y los estados del cerebro de pre-ictal (para
revisiones ver Mormann et al; Andrzejak et al.
La
previsión de las convulsiones, sin embargo, se ha mantenido
controvertidas. Muchos de los primeros estudios que investigan la
predicción de las crisis con EEG intracraneal (iEEG) más tarde
demostraron ser estadísticamente defectuosos. Sin embargo, cuando se
utilizan las pruebas estadísticas apropiadas algunos pacientes
continúan mostrando evidencias de un estado pre-ictal. En muchos
pacientes las convulsiones son sucesos relativamente raros, y se
necesitan grandes conjuntos de datos con múltiples ataques y largos
períodos inter-ictal asociados para evaluar rigurosamente los
algoritmos de predicción. La evaluación quirúrgica de la epilepsia
resistente a fármacos con electrodos intracraneales proporciona una
oportunidad única para investigar directamente la generación de los
ataques espontáneos.
Por
desgracia, los conjuntos de datos iEEG de los pacientes sometidos a
evaluación para la cirugía de la epilepsia son de duración
relativamente corta y comprometidos por el efecto agudo de la cirugía
y cirios relativamente rápidos de medicamentos utilizados para
capturar las convulsiones adecuadas para la localización dentro de
un corto período de tiempo. La mayoría de estas grabaciones
clínicas sólo se extienden de unos días a una semana. La
imposibilidad de grabar la electrofisiología continua y espontánea
a largo plazo de las convulsiones ha obstaculizado considerablemente
los progresos en la predicción de convulsiones. Una limitación
similar de los datos complica otras áreas de la ciencia orientadas a
la previsión de eventos raros, tales como los terremotos, que
también requieren grabaciones de larga duración para conseguir el
número suficiente de sucesos.
Hemos
descrito previamente un dispositivo implantable capaz de la
adquisición de alta calidad, continua iEEG a lo largo de muchos
meses en perros con epilepsia de origen natural. El mismo dispositivo
se ha utilizado recientemente en un primer ensayo en humanos en
Australia. La epilepsia canina parece ser un buen modelo de la
epilepsia humana con la epidemiología similares, las características
clínicas, la electrofisiología y la respuesta a los fármacos
antiepilépticos. Aproximadamente el 65% de las incautaciones de los
perros se caracterizan como inicio focal con o sin generalización
secundaria, y aproximadamente el 25% de los perros que no se
controlaban con medicamentos.
Aquí
evaluamos un computacionalmente sencillo algoritmo de predicción
basado en la incautación iEEG del potencia espectral en varias
bandas. Tres perros con epilepsia de origen natural fueron
instrumentados con un dispositivo implantado para grabar 16 canales
de continua iEEG. Las convulsiones que ocurren espontáneamente se
detectan automáticamente y se verifican visualmente para crear
catálogos precisos de las convulsiones a largo plazo.
A largo
plazo, continuo, se evaluaron los registros iEEG (que van desde los
6,5 hasta los 15 meses) que contienen múltiples ataques (de entre 15
a 83 sucesos). Un algoritmo de predicción de las convulsiones es el
uso de múltiples funciones de la banda espectral de potencia iEEG y
una convulsión variable de tiempo de advertencia que se demostró
para pronosticar las convulsiones significativamente mejores que las
de azar. Los resultados apoyan la viabilidad de la previsión de los
ataques a largo plazo en la forma natural de la epilepsia canina. La
capacidad de predecir las convulsiones en la epilepsia canina
permitirá la exploración de nuevos enfoques terapéuticos para la
epilepsia, como la terapia de respuesta para prevenir las
convulsiones antes de que ocurran.
Siete
perros mezclados con epilepsia naturales y convulsiones espontáneas
se les implantó el sistema de aviso para las Convulsiones, descrito
anteriormente. Todos los perros tenían exámenes neurológicos
normales y la RM. Los perros fueron alojados en la unidad de
supervisión de la epilepsia canina de la Universidad de Minnesota y
estuvieron continuamente supervisados (24 horas / día) con el vídeo
y iEEG. Los perros se mantuvieron con medicamentos anti-epilépticos
durante este estudio. Tres perros tenían un número adecuado de
convulsiones y grabaciones interictal prolongados adecuados para el
análisis.
Como se
ha descrito anteriormente, los perros fueron anestesiados utilizando
un protocolo estandarizado para la cirugía intracraneal. Las
craniectomías bilaterales se realizaron usando procedimientos
asépticos estándar y dos electrodos de banda de silicona que
contienen cada uno 4 contactos que fueron colocados bilateralmente en
el espacio subdural (Figura 1A). Las colas de plomo subcutáneamente de la
unidad de la telemetría implantado en una bolsa de tejido dorsal en el
perro.
Clasificadores
de regresión logística fueron capacitados para discriminar los
bloques pre-ictal e inter-ictal etiquetados utilizando combinaciones
de características PIB. Para fines de formación, entre los bloques
90 minutos anteriores a un ataque y la propia convulsión se les dio
una etiqueta pre-ictal, y todos los demás bloques fueron etiquetados
como inter-ictal. Cuando se aplica a los datos de prueba, la salida
del clasificador entrenado era un riesgo de sufrir convulsiones
relativa para cada bloque de prueba en una escala continua entre 0 y
1 (Figuras 3.1, 3.2). El rendimiento del clasificador se evaluó a
través de 10 veces validación cruzada, donde los pliegues se
formaron al dividir la totalidad del expediente en 10 sub-registros
contiguos.
En tres
perros, se obtuvieron, a largo plazo las grabaciones iEEG continuas y
toda la actividad convulsiva clínica y subclínica anotados. La
Tabla 1 muestra la duración de la grabación y el número de
convulsiones. El promedio de duración de las grabaciones fue de 326
± 127 días, con un total de 125 ataques (41,7 ± 36,3).
Convulsiones separadas por al menos 4 horas de cualquier convulsión
anterior fueron etiquetados convulsiones plomo.
Un
algoritmo de predicción sencilla utilizando múltiples gamas de
potencia espectral como características para clasificar los
segmentos de datos inter-ictal y pre-ictal fue probado en los tres
grandes conjuntos de datos. La sensibilidad de predicción, la
duración de la grabación pasó en la alerta, el número de falsos
positivos por día, y los valores de p se muestran en la Tabla 2. Con
el horizonte de previsión establece en 5 minutos, y provocó la
duración advertencia incautación de 90 minutos, la predicción se
ejecuta con una gama de diferentes target tiempo total de advertencia
(0.1 a 0.5 de la comunicación) se evaluaron.
El
algoritmo demostrado convulsión pronosticar mejor que el azar (p <
0,05 ) para un rango de tiempos totales de advertencia para los 3
perros al considerar todas las incautaciones . No se observaron
grupos de ataques en los 3 perros ( por ejemplo, Figura 2.1) . Si el
efecto de los clusters se disminuyó al considerar únicamente crisis
de plomo , el rendimiento de predicción se mantuvo mejor que el azar
para un subconjunto de parámetros del algoritmo . Perro 002 en
particular mostró muy buena previsión de las crisis ( 74 % de los
decomisos previstos , falsos positivos medios ( FP ) 2.8/day , p <
0.00005 , al tiempo total warning = 0,3 ) .
Una
mayor sensibilidad se logró a expensas de FP adicional (por ejemplo,
90 % de las incautaciones previsto, media 3.0/day FP , y p <
0.00005 a tiempo total warning = 0,4 ) . Para Perro 004 predicción
de las crisis fue mejor que el azar al considerar todos los ataques (
73 % de las incautaciones previsto, media 2.0/day FP , y p <
0,0007 en el tiempo total de advertencia = 0,3 ) , pero considerando
únicamente conducen las convulsiones , el rendimiento no alcanzó
importancia . Para Perro 007 predicción de las crisis fue
significativamente mejor que el azar para ambos todas las
incautaciones y decomisos sólo conducen , a tiempo total warning =
0,3 ( 89 % y 56 % de las incautaciones pronosticadas , con p <
0,00005 yp < 0,05 , respectivamente ; promedio 1.4/day FP ) .
Por: J.
Jeffry Howbert equal contributor, Edward E. Patterson equal
contributor, S. Matt Stead, Ben Brinkmann, Vincent Vasoli, Daniel
Crepeau, Charles H. Vite, Beverly Sturges, Vanessa Ruedebusch,
Jaideep Mavoori, Kent Leyde, W. Douglas Sheffield, Brian Litt,
Gregory A. Worrell mail.
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Por: Erik Farina (Psicólogo
Canino, Especialista en Comportamiento Canino)
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