lunes, 13 de enero de 2014

Pronosticar las convulsiones en los perros con epilepsia de origen natural

La previsión de las convulsiones tiene el potencial de crear nuevas estrategias terapéuticas para la epilepsia, tales como proporcionar advertencias de los pacientes y la entrega de la terapia preventiva. Sin embargo, los avances en la predicción de las convulsiones, se ha visto obstaculizado por la falta de los suficientes datos para poder evaluar con rigor la hipótesis de que las crisis están precedidas por los cambios fisiológicos, y no son simplemente sucesos aleatorios.

Investigamos la predicción de las crisis en tres perros con epilepsia focal natural implantados con un dispositivo de grabación de EEG intracraneal continua (iEEG). La potencia espectral iEEG en seis bandas de frecuencia: delta (0,1-4 Hz), theta (4-8 Hz), alfa (8-12 Hz), beta (12-30 Hz), bajo gamma (30-70 Hz) , y de alta gamma (70-180 Hz), fueron utilizados como características.

Los clasificadores de regresión logística fueron capacitados para discriminar los segmentos de los datos pre-ictal e inter-ictal etiquetados utilizando combinaciones de las características espectrales de potencia de banda. El rendimiento se evalúa en los conjuntos de datos de prueba por separado a través de 10 veces la validación cruzada. Se detectaron un total de 125 ataques espontáneos en las grabaciones iEEG continuos en 3 perros que tenian desde los 6,5 hasta los 15 meses.

Al considerar todos los decomisos, el algoritmo toma previsiones de los resultados significativamente mejores que el modelo predictor de Poisson da la oportunidad limitada para tener el mismo tiempo de advertencia para todos los 3 perros en un rango de tiempos de alerta total. No se observaron grupos de ataques en los 3 perros, y cuando el efecto de grupos de ataques se redujo al considerar el subconjunto de convulsiones separadas por al menos 4 horas, la capacidad de pronóstico se mantuvo mejor que el azar para un subconjunto de parámetros del algoritmo. Estos resultados demuestran que las convulsiones en la epilepsia canina no se producen al azar con los acontecimientos, y ponen de manifiesto la viabilidad de la previsión de los ataques a largo plazo utilizando el monitoreo iEEG.

Introducción:

La epilepsia es un trastorno neurológico común que afecta del 0,5 al 1 % de la población mundial, y de acuerdo con las cuentas de la Organización Mundial de la Salud para casi el 1% de toda la carga mundial de la enfermedad. La farmacoterapia con fármacos antiepilépticos es la base del tratamiento de la epilepsia , pero del 20 al 40 % de los pacientes continúan teniendo convulsiones a pesar de los medicamentos. Una significativa , si no la más importante , es la causa de la discapacidad relacionada con la epilepsia en los pacientes con incertidumbre cuándo se presentan las convulsiones. Incluso los pacientes con crisis frecuentes reportan ansiedad persistente sobre cuándo su próxima ataque de convulsión.

Además , los pacientes que toman medicamentos diarios que producen efectos secundarios cognitivos y físicos para eventos que pueden ocurrir con poca frecuencia. La capacidad de predecir las crisis haría posible el tratamiento de la epilepsia individualizada, y los pacientes podrían ser advertidos de sus ataques inminentes y tomaran los medicamentos sólo cuando sea necesario para prevenir las convulsiones . Debido al potencial impacto clínico , el pronóstico para las convulsiones ha estimulado el interés intenso.

Varias líneas de la investigación apoyan la hipótesis de que el ictogenesis, es el proceso de generación de las convulsiones, y no es al azar. Las convulsiones recurrentes que definen la epilepsia focal se originan en una región del cerebro localizada, y en la mayoría de los pacientes se asocia con una electroencefalografía estereotípico (EEG) descargan con el patrón espectral característica. La reproducibilidad espacial del principio de las convulsiones es la base de la cirugía de la epilepsia para el éxito, donde la resección focal de las convulsiones de generación de tejido cerebral puede curar la epilepsia. El patrón estereotipado de inicio de las crisis grabado con EEG intracraneal (iEEG) es crítica para los dispositivos de generación de primera que utilizan los algoritmos para detectar los ataques focales y entregar la estimulación de respuesta para abortarlos en ellos.

Además de la reproducibilidad espacial y espectral de las convulsiones, los múltiples estudios demuestran que las crisis tienden a agruparse en el tiempo, y muestran periodicidades subyacentes. Esta agrupación espacio-temporal de las incautaciones sugiere una red fija de generar convulsiones y el potencial para la espacial y temporal de pronóstico de la convulsión. El éxito de la predicción en la incautación requiere la existencia de un estado pre-ictal asociado con una mayor probabilidad de generación de la incautación y una señal fisiológica que distingue el estado pre-ictal (ictogenic) del entre ictus.

La evidencia fisiológica de que las convulsiones espontáneas surgen de los períodos de la mayor probabilidad de un ataque, es decir, un estado pre-ictal, que proviene de varias líneas de investigación. Algunas de las primeras descripciones clínicas de epilepsia informó sobre los síntomas precursores que se extienden durante horas e incluso días antes de las convulsiones. Los estudios posteriores han demostrado que, en algunos pacientes, pródromos de auto-reporte pronostican las convulsiones mejores que el azar. Los cambios fisiológicos presentes antes de que las convulsiones incluyan cambios en el flujo sanguíneo cerebral, la oxigenación de la sangre, la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre, y la excitabilidad cortical. La gran mayoría de las investigaciones de predicción de convulsiones han utilizado para la cuantificación de EEG interictal y los estados del cerebro de pre-ictal (para revisiones ver Mormann et al; Andrzejak et al.

La previsión de las convulsiones, sin embargo, se ha mantenido controvertidas. Muchos de los primeros estudios que investigan la predicción de las crisis con EEG intracraneal (iEEG) más tarde demostraron ser estadísticamente defectuosos. Sin embargo, cuando se utilizan las pruebas estadísticas apropiadas algunos pacientes continúan mostrando evidencias de un estado pre-ictal. En muchos pacientes las convulsiones son sucesos relativamente raros, y se necesitan grandes conjuntos de datos con múltiples ataques y largos períodos inter-ictal asociados para evaluar rigurosamente los algoritmos de predicción. La evaluación quirúrgica de la epilepsia resistente a fármacos con electrodos intracraneales proporciona una oportunidad única para investigar directamente la generación de los ataques espontáneos.

Por desgracia, los conjuntos de datos iEEG de los pacientes sometidos a evaluación para la cirugía de la epilepsia son de duración relativamente corta y comprometidos por el efecto agudo de la cirugía y cirios relativamente rápidos de medicamentos utilizados para capturar las convulsiones adecuadas para la localización dentro de un corto período de tiempo. La mayoría de estas grabaciones clínicas sólo se extienden de unos días a una semana. La imposibilidad de grabar la electrofisiología continua y espontánea a largo plazo de las convulsiones ha obstaculizado considerablemente los progresos en la predicción de convulsiones. Una limitación similar de los datos complica otras áreas de la ciencia orientadas a la previsión de eventos raros, tales como los terremotos, que también requieren grabaciones de larga duración para conseguir el número suficiente de sucesos.

Hemos descrito previamente un dispositivo implantable capaz de la adquisición de alta calidad, continua iEEG a lo largo de muchos meses en perros con epilepsia de origen natural. El mismo dispositivo se ha utilizado recientemente en un primer ensayo en humanos en Australia. La epilepsia canina parece ser un buen modelo de la epilepsia humana con la epidemiología similares, las características clínicas, la electrofisiología y la respuesta a los fármacos antiepilépticos. Aproximadamente el 65% de las incautaciones de los perros se caracterizan como inicio focal con o sin generalización secundaria, y aproximadamente el 25% de los perros que no se controlaban con medicamentos.

Aquí evaluamos un computacionalmente sencillo algoritmo de predicción basado en la incautación iEEG del potencia espectral en varias bandas. Tres perros con epilepsia de origen natural fueron instrumentados con un dispositivo implantado para grabar 16 canales de continua iEEG. Las convulsiones que ocurren espontáneamente se detectan automáticamente y se verifican visualmente para crear catálogos precisos de las convulsiones a largo plazo.

A largo plazo, continuo, se evaluaron los registros iEEG (que van desde los 6,5 hasta los 15 meses) que contienen múltiples ataques (de entre 15 a 83 sucesos). Un algoritmo de predicción de las convulsiones es el uso de múltiples funciones de la banda espectral de potencia iEEG y una convulsión variable de tiempo de advertencia que se demostró para pronosticar las convulsiones significativamente mejores que las de azar. Los resultados apoyan la viabilidad de la previsión de los ataques a largo plazo en la forma natural de la epilepsia canina. La capacidad de predecir las convulsiones en la epilepsia canina permitirá la exploración de nuevos enfoques terapéuticos para la epilepsia, como la terapia de respuesta para prevenir las convulsiones antes de que ocurran.

Siete perros mezclados con epilepsia naturales y convulsiones espontáneas se les implantó el sistema de aviso para las Convulsiones, descrito anteriormente. Todos los perros tenían exámenes neurológicos normales y la RM. Los perros fueron alojados en la unidad de supervisión de la epilepsia canina de la Universidad de Minnesota y estuvieron continuamente supervisados (24 horas / día) con el vídeo y iEEG. Los perros se mantuvieron con medicamentos anti-epilépticos durante este estudio. Tres perros tenían un número adecuado de convulsiones y grabaciones interictal prolongados adecuados para el análisis.

Como se ha descrito anteriormente, los perros fueron anestesiados utilizando un protocolo estandarizado para la cirugía intracraneal. Las craniectomías bilaterales se realizaron usando procedimientos asépticos estándar y dos electrodos de banda de silicona que contienen cada uno 4 contactos que fueron colocados bilateralmente en el espacio subdural (Figura 1A). Las colas de plomo subcutáneamente de la unidad de la telemetría implantado en una bolsa de tejido dorsal en el perro.

Clasificadores de regresión logística fueron capacitados para discriminar los bloques pre-ictal e inter-ictal etiquetados utilizando combinaciones de características PIB. Para fines de formación, entre los bloques 90 minutos anteriores a un ataque y la propia convulsión se les dio una etiqueta pre-ictal, y todos los demás bloques fueron etiquetados como inter-ictal. Cuando se aplica a los datos de prueba, la salida del clasificador entrenado era un riesgo de sufrir convulsiones relativa para cada bloque de prueba en una escala continua entre 0 y 1 (Figuras 3.1, 3.2). El rendimiento del clasificador se evaluó a través de 10 veces validación cruzada, donde los pliegues se formaron al dividir la totalidad del expediente en 10 sub-registros contiguos.

En tres perros, se obtuvieron, a largo plazo las grabaciones iEEG continuas y toda la actividad convulsiva clínica y subclínica anotados. La Tabla 1 muestra la duración de la grabación y el número de convulsiones. El promedio de duración de las grabaciones fue de 326 ± 127 días, con un total de 125 ataques (41,7 ± ​​36,3). Convulsiones separadas por al menos 4 horas de cualquier convulsión anterior fueron etiquetados convulsiones plomo.

Un algoritmo de predicción sencilla utilizando múltiples gamas de potencia espectral como características para clasificar los segmentos de datos inter-ictal y pre-ictal fue probado en los tres grandes conjuntos de datos. La sensibilidad de predicción, la duración de la grabación pasó en la alerta, el número de falsos positivos por día, y los valores de p se muestran en la Tabla 2. Con el horizonte de previsión establece en 5 minutos, y provocó la duración advertencia incautación de 90 minutos, la predicción se ejecuta con una gama de diferentes target tiempo total de advertencia (0.1 a 0.5 de la comunicación) se evaluaron.

El algoritmo demostrado convulsión pronosticar mejor que el azar (p < 0,05 ) para un rango de tiempos totales de advertencia para los 3 perros al considerar todas las incautaciones . No se observaron grupos de ataques en los 3 perros ( por ejemplo, Figura 2.1) . Si el efecto de los clusters se disminuyó al considerar únicamente crisis de plomo , el rendimiento de predicción se mantuvo mejor que el azar para un subconjunto de parámetros del algoritmo . Perro 002 en particular mostró muy buena previsión de las crisis ( 74 % de los decomisos previstos , falsos positivos medios ( FP ) 2.8/day , p < 0.00005 , al tiempo total warning = 0,3 ) .

Una mayor sensibilidad se logró a expensas de FP adicional (por ejemplo, 90 % de las incautaciones previsto, media 3.0/day FP , y p < 0.00005 a tiempo total warning = 0,4 ) . Para Perro 004 predicción de las crisis fue mejor que el azar al considerar todos los ataques ( 73 % de las incautaciones previsto, media 2.0/day FP , y p < 0,0007 en el tiempo total de advertencia = 0,3 ) , pero considerando únicamente conducen las convulsiones , el rendimiento no alcanzó importancia . Para Perro 007 predicción de las crisis fue significativamente mejor que el azar para ambos todas las incautaciones y decomisos sólo conducen , a tiempo total warning = 0,3 ( 89 % y 56 % de las incautaciones pronosticadas , con p < 0,00005 yp < 0,05 , respectivamente ; promedio 1.4/day FP ) .

Por: J. Jeffry Howbert equal contributor, Edward E. Patterson equal contributor, S. Matt Stead, Ben Brinkmann, Vincent Vasoli, Daniel Crepeau, Charles H. Vite, Beverly Sturges, Vanessa Ruedebusch, Jaideep Mavoori, Kent Leyde, W. Douglas Sheffield, Brian Litt, Gregory A. Worrell mail.

Copyright © Psicolmascot. Por: Erik Farina (Psicólogo Canino, Especialista en Comportamiento Canino)


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